一个细胞如何产生整个身体

一个细胞如何产生整个身体

生物学的一个重大谜团是,一个受精卵如何产生多种细胞类型,组织和器官,这些细胞可以组合在一起形成一个身体。 现在,单细胞测序技术和计算工具的结合提供了这个过程的最详细的图像。 在本周的“ 科学”杂志上发表的 中,研究人员报告了在发育斑马鱼或青蛙胚胎的大多数细胞中拍摄基因活动的多个快照。 然后,他们将这些数据(仅需几分钟到几小时的时间间隔)汇总成关于这些胚胎如何形成的连贯,逐个细胞的历史。

“我的第一反应是,'哇!'”柏林医学系统生物学研究所的发育生物学家Robert Zinzen说。 就在上周,“ 科学”杂志在线发表的另外两篇论文追溯了简单扁虫的平板细胞基因活性,因为它们在切成碎片后会再生。 在脊椎动物中,“复杂性要高得多,”Zinzen指出。

然而,研究人员设法追踪数千个细胞及其后代的新兴身份。 “我认为发育的未来将是常规的单细胞序列胚胎,”Detlev Arendt说,他是德国海德堡欧洲分子生物学实验室的进化发育生物学家。

所有这些研究开始于将不同阶段的胚胎轻轻溶解在特殊溶液中,然后摇动或搅拌它们以释放单个细胞。 对于每个细胞,研究人员随后确定了信使RNA(mRNA)的所有链的序列,这些链反映了被转录的基因。

在哈佛大学,由Allon Klein,Marc Kirschner和Sean Megason领导的团队专注于斑马鱼和青蛙,这是发育生物学家研究了几十年的两种脊椎动物。 在他们的鱼类研究中,Klein和Megason分析了大约92,000只斑马鱼细胞,编辑了七个不同胚胎阶段的mRNA数据。 他们的小组从4小时胚胎开始,并在受精后24小时结束 - 基本器官开始出现的时间点。 每个细胞的基因活动模式都揭示了它的发展方向,并最终揭示了它的最终身份。

为了追踪细胞及其后代如何随时间变化,研究人员为一些单细胞鱼胚胎配备了基因示踪剂:许多微小的独特DNA片段,注入胚胎的细胞质中。 随着细胞在生长中的胚胎中反复分裂,这些条形码进入细胞核并被整合到染色体中。 到实验结束时,每个细胞谱系都以条形码的独特组合结束。 通过将这些信息与基因活动概况相结合,研究团队可以追踪细胞命运,看看受精卵是如何产生各种特殊细胞的,如心脏,神经和皮肤。

在另一项研究中,由哈佛大学发展生物学家亚历山大·希尔领导的团队创​​建了自己的计算方法来追踪成熟斑马鱼的细胞。 在胚胎早期生长9小时后每45分钟对细胞进行一次取样并测序细胞的mRNA,软件通过获取完全分化细胞的基因活性重建每个细胞的传记,并分析下一个最老的胚胎中哪些细胞具有最相似的基因活动概况。 该系统在每个胚胎阶段向后工作,一直到树的基部 - 起始的,未分化的细胞。

“这在计算上非常强烈,”Schier说,并指出重建显示最初的单细胞胚胎产生了25种主要细胞类型。

分析引发了一些惊喜。 发育生物学家曾经认为,一旦细胞开始走向成为肌肉细胞的道路,它就不会流浪。 但Schier和他的同事报告说,一些斑马鱼细胞在中游转换为不同的类型,正如其基因活动的变化所表明的那样。 梅格森说,“图片比我们想象的要复杂得多”。

在青蛙非洲爪蟾(Xenopus tropicalis)中 ,Kirschner和Klein在受精后5至22小时的10个胚胎阶段进行单细胞RNA测序。 他们的团队最终读取了137,000个细胞的mRNA。 基因活动数据显示,即使青蛙胚胎看起来是一种未分化的斑点,它的细胞也开始呈现它们最终的身份,比如尾芽。

当Klein,Kirschner和Megason比较青蛙和斑马鱼的结果时,他们发现了惊人的差异。 例如,某些细胞类型的发育途径因物种而异。 尽管关键转录因子基因的活性在常见细胞类型中相似,但某些细胞类型中其他基因的活性与研究人员在两种物种之间的预期差异更大。

这两个斑马鱼团队还追踪了鱼类中的基因活动,这些鱼类的突变预计会严重影响发育。 两组的不同突变完全消除了特定细胞类型 - 可能是直接受破坏基因影响的细胞类型 - 但大多数其他细胞几乎正常分化。 阿伦特说,在分析突变的发展影响方面,这“只是冰山一角”。

这些研究还可以提供干细胞科学家和组织工程师的食谱书,他们想要制造新的细胞类型,就像胚胎一样。 华盛顿大学西雅图分校的发育生物学家David Kimelman表示,这项新成果“是一项真正的巡回演出努力,也是能够理解发育生物学中一个基本问题的重大成就。”

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